减免毒性药材或为下一步中成药管理重点，企业应尽早启动相关研究

针对近日业界对马兜铃酸与肝癌相关性的热议，CFDA将进一步加强中成药基础性研究，开展相关药材和中成药使用的流行病学调查，有针对性地对国家药品不良反应监测数据中肝损伤病例进行系统分析，并组织技术机构和专家对含马兜铃酸的药材和中成药进行风险评估，分为慎用、限用、停用等风险控制措施。

马兜铃酸相关中成药：

口服药需再评估

实际上，自2003年以来，CFDA已采取一系列风险控制措施，如已禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香，同时明确对含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理，根据马兜铃酸含量的高低调整药材使用部位，将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎等。

CFDA还发布了可能含有马兜铃酸的马兜铃科药材名单，包括马兜铃、细辛、防己、杜衡等24个药材。2015年药典中对细辛已经明确要求检测马兜铃酸，要求干燥品含马兜铃酸不得高于0.001%；马兜铃则是标记内含马兜铃酸，妇儿和老年人慎用。

咸达数据V3.2发现，受影响的中成药主要涉及的药材有马兜铃、土木香、细辛和防己4种，其中细辛和防己既有口服药，还有注射剂和外用药。

从药品安全性的角度出发，即便是外用药，也需要评估安全与临床获益。注射剂大多以有效部位命名，只需要增加马兜铃酸的检测项目证明不含马兜铃酸即可。口服药可能需要从质量标准、安全性和有效性做进一步评估，例如增加马兜铃酸含量的限定标准项。鉴于马兜铃酸长期口服还有肾癌风险，预计影响最大、最具退市风险的是口服药。

减免毒性药材：

或为下一步中成药管理重点

《药品注册管理办法（修订稿）》对中药的毒性药材管理加强。日前国家总局在经典名方制剂的简化注册审批这一利好中药注册的管理规定的征求意见稿中，排除了含药品标准中标识有“剧毒”“大毒”“有毒”及现代药理学证明有毒性的药味的处方。

《药品注册管理办法（修订稿）》的《中药、天然药物注册分类及申报资料要求（试行）》要求，处方中含有毒性药材或无法定标准的原料，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应等有临床安全性担忧的中药注册申请，应当进行Ⅰ期临床试验。创新药如含有毒性药材，需论证其使用的必要性和合理性。补充申请还增加了根据试验资料或文献资料修订，或增加中药、天然药物说明书中药理毒理、临床试验、药代动力学项目，以往中药说明书不良反应尚未明确可能成为历史。

早期批准上市的中成药部分存在药品疗效不明确，药品安全性、有效性基础研究薄弱的问题。CFDA目前的改革方向，除了促进有临床需求的新药尽早上市之外，就是从药品安全性、有效性、质量可控性三方面评估已上市药品，不符合现代药品标准的药品有可能面临退市。

2015年版中国药典中大毒饮片10种、有毒饮片40种、有小毒饮片32种。不少已上市的中成药含有上述毒性药材，个别还是妇儿用药，例如小儿泄泻停颗粒含制川乌，定喘膏含附子、生川乌、天南星。

含有毒性药材的中成药未来可能需要考虑变更组方。在《中药、天然药物注册分类及申报资料要求（试行）》中提及的补充申请，就包括了“变更国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材”。根据新规，申请减去毒性药材的，应当提供新的制备工艺、药品标准和稳定性等药学研究资料、药理实验资料，并进行临床试验。

此规则在2007年版《药品注册管理办法》的《中药、天然药物注册分类及申报资料要求》和《药品补充申请注册事项及申报资料要求》中也有体现。其中中药注册旧分类3类就是“新的中药材代用品”，指替代国家药品标准中药成方制剂处方中的毒性药材或处于濒危状态药材的未被法定标准收载的药用物质。新的中药材代用品获得批准后，申请使用该代用品的制剂应当按补充申请办理，但应严格限定在被批准的可替代的功能范围内。

根据新规，药理、毒理学试验的要求为：药材替换后，应当与原药品针对主要病症进行主要药效学和单次给药毒性的比较研究。减去毒性药材后，还应当与原药品针对主要病症进行主要药效学的比较研究。

临床试验的要求为：应当针对主要病症，进行随机对照试验，以评价二者临床疗效的一致性。在旧规要求中，需要从国家药品标准中选取能够充分反映被代用药材功效特征的中药制剂作为对照药进行比较研究，每个功能或主治病证需经过2种以上中药制剂进行验证，每种制剂临床验证的病例数不少于100对。这样严格的要求下，咸达数据V3.2发现十年来只有2017年中国医学科学院药物研究所申报了人工熊胆粉的中药旧3类临床。

综上所述，CFDA对毒性药材的更替早有文件要求，但是以往中药企业很少开展相关替代性研究。这意味着，如果CFDA从严考核毒性药材在临床应用的不良反应情况，未尽早开展研究证明对应药品的临床获益大于风险的药企，将有可能面临停药的风险。

小结<<<

CFDA目前已对化学药进行改革，下一步即将启动中药的改革。企业在关注经典名方机会点的同时，也要关注近期CFDA已发布的文件对中药质量提升的要求，提前布局。